DNA

항체 결합 크리스퍼 나노복합체

TOUTES 2026. 3. 1. 06:00

CRISPR 유전체 편집 기술이 빠르게 발전했지만, “어떤 세포에, 얼마나 정확하게, 얼마나 안전하게 전달하느냐”는 여전히 가장 큰 병목으로 꼽힙니다. 특히 체내(in vivo) 환경에서는 간·비장 같은 장기로 쏠림, 면역 반응, 세포 내 유입 후 엔도좀에 갇히는 문제 등 때문에 편집 효율과 안전성이 흔들릴 수 있습니다. 그래서 최근 전달 기술의 흐름은 단순히 “나노입자에 CRISPR를 싣는다”를 넘어, 항체를 결합해 특정 세포만 겨냥하는 표적 전달로 확장되고 있습니다.

 

이 글에서 말하는 항체 결합 크리스퍼 나노복합체는 간단히 말해 다음을 결합한 플랫폼입니다.

  • CRISPR 편집 도구(예: Cas 단백질과 가이드 RNA, 또는 Cas9 mRNA와 sgRNA)
  • 이를 보호·운반하는 나노 전달체(리피드 나노입자, 폴리머 나노입자 등)
  • 표면에 부착된 항체(또는 항체 조각, 나노바디)로 표적 세포를 선택적으로 찾아가게 하는 “유도장치”

즉, “편집 도구 + 운반체 + 표적화 항체”가 하나의 나노 시스템으로 묶인 형태입니다.

왜 굳이 항체를 붙일까

비바이러스성 나노전달체는 일반적으로 안전성과 제조 유연성에서 장점이 있지만, 체내에서 “원하는 조직으로 충분히 가는가”라는 질문에 자주 막힙니다. 특히 전신 투여를 가정하면, 많은 나노입자가 면역계에 의해 제거되거나 특정 장기에 편중되는 경향이 있습니다. 이런 상황에서 항체는 다음을 가능하게 합니다.

  • 세포 표면 표적(항원)을 인식해 특정 세포에 더 잘 붙게 함
  • 표적 수용체의 **내재화(endocytosis)**를 이용해 세포 안으로 더 잘 들어가게 함
  • 동일한 CRISPR 화물을 더 낮은 용량으로 전달해 비표적 조직 노출을 줄이는 방향을 노릴 수 있음

실제로 종양 표적화 LNP 기반 CRISPR 전달 연구나, 항체-CRISPR/Cas 결합 플랫폼 연구는 “표적 전달이 성능을 좌우한다”는 문제의식에서 출발합니다. 

항체 결합 크리스퍼 나노복합체의 구성 요소

크리스퍼 화물 형태

항체 결합 나노복합체가 싣는 CRISPR 화물은 크게 세 가지 형태로 정리됩니다.

  • Cas 단백질과 가이드 RNA가 결합한 RNP 형태
  • Cas9 mRNA와 sgRNA 형태
  • 플라스미드 DNA 형태

각각 장단점이 다르며, 최근 치료 응용에서는 “작동 시간을 짧게 가져갈 수 있는” RNP 또는 mRNA 기반 전달이 자주 논의됩니다. 

나노 전달체

“나노복합체”의 몸체는 보통 다음 계열이 많이 등장합니다.

  • 리피드 나노입자(LNP): 핵산(mRNA/sgRNA) 전달에서 강점이 있고, 체내 적용 연구가 활발합니다. 
  • 폴리머 기반 나노입자/복합체: 전하 상호작용으로 핵산·RNP를 포집하거나, 기능성 고분자로 엔도좀 탈출을 돕는 방식이 논의됩니다. 
  • 하이브리드 플랫폼: 지질·고분자·무기재료를 섞어 안정성과 전달 효율을 동시에 노리는 접근도 리뷰에서 정리됩니다. 

항체 또는 항체 조각

항체는 “표적성”을 만들지만, 크기·구조가 복잡해 전달체의 물성을 바꿀 수 있습니다. 그래서 전체 IgG뿐 아니라 다음과 같은 옵션이 함께 사용됩니다.

  • Fab, scFv 같은 항체 조각

나노바디(VHH): 더 작고 결합 모듈로 쓰기 쉬워, 나노입자 표면 기능화에 적합한 케이스가 보고됩니다. 

작동 원리: 표적 결합부터 유전체 편집까지의 흐름

항체 결합 크리스퍼 나노복합체의 전형적인 작동 시나리오는 다음 단계로 이해하면 쉽습니다.

  1. 항체가 표적 세포 표면 항원에 결합
  2. 수용체 매개 내재화로 세포 내로 유입
  3. 엔도좀에 갇히지 않고 세포질로 빠져나오는 단계가 성패를 좌우
  4. 화물이 RNP라면 핵으로 이동해 빠르게 작동하고, mRNA라면 번역 후 Cas9이 생성되어 편집이 진행
  5. 최종적으로 원하는 유전자 자리에서 편집이 일어남

여기서 가장 어려운 구간은 대개 “3번 엔도좀 탈출”이며, RNP 전달 리뷰에서도 이 단계가 병목으로 반복해서 언급됩니다. 

플랫폼 유형별로 보는 설계 전략

항체 표면 기능화 LNP

가장 널리 알려진 방향 중 하나는 LNP 표면에 표적 리간드(항체 등)를 붙여 특정 종양 또는 특정 세포 수용체로 유도하는 방식입니다.

대표적으로 Rosenblum 등(Science Advances, 2020)은 Cas9 mRNA와 sgRNA를 LNP로 전달하는 시스템을 제시하면서, 항체 표적화를 통해 난치성 종양 환경에서의 선택적 전달을 보여주었습니다. 이 연구는 종양 모델에서의 유전자 교란과 종양 성장 억제 같은 치료 가능성을 논의합니다. 

 

또 다른 최근 예로 Masarwy 등(2025)은 EGFR 표적 CRISPR-LNP로 특정 종양 표적 유전자 편집을 시도하는 접근을 보고합니다.  이 계열의 장점은 LNP가 가진 제조·스케일업 경험을 활용하면서 “표면 모듈(항체)만 바꿔 표적성을 바꿀 수 있다”는 점입니다. 반면 항체 부착 방식에 따라 입자 안정성이나 체내 분포가 달라질 수 있어, 표면 공학이 매우 중요해집니다.

 

항체 결합 폴리머 기반 크리스퍼 나노복합체

폴리머 기반은 전하 상호작용으로 RNP나 핵산을 안정화하기 쉽고, pH 반응성 같은 기능을 넣어 엔도좀 탈출을 노리는 설계가 많습니다.

Yang 등(Advanced Science, 2024)은 HER2 양성 암을 겨냥해 항체-CRISPR/Cas 결합 플랫폼을 제시했습니다. 논문 초록에 따르면 Cas9을 공학적으로 변형해 항체를 생체직교적 방식으로 결합시키고, 나노캐리어와 함께 표적 세포 전달과 유전자 편집, 종양 성장 억제를 보여주었다고 보고합니다. 

이 유형의 핵심은 “항체가 표적을 찾고, 폴리머/캐리어가 세포 내 방출을 돕는다”는 역할 분담입니다.

항체-카스 단백질 직접 결합형

나노입자 표면에 항체를 붙이는 대신, Cas9 또는 Cas9/gRNA 복합체 자체에 항체를 결합시키는 연구들도 등장합니다.

예를 들어 Li 등(2024, Molecular Therapy)은 단일 또는 이중 특이성 형태의 Cas9/가이드 RNA 전달 플랫폼을 다루며, HER2 항체-Cas9/gRNA 결합체가 HER2 양성 종양 모델에서 표적 유전자 교란을 선택적으로 유도하는 내용을 포함합니다. 

 

이 접근은 “전달체를 더 단순하게 만들 수 있는가”라는 관점에서 매력적이지만, 단백질 결합체의 안정성·면역원성·세포 내 전달 효율을 균형 있게 맞춰야 하는 난이도가 큽니다.

나노바디 기반 표적화

항체의 크기와 복잡성이 부담이 될 때, 나노바디를 표면에 정밀하게 결합하는 접근이 대안이 될 수 있습니다. 2025년 보고된 나노바디 기능화 LNP 연구는 특정 세포 표면 단백질을 표적하는 나노바디로 LNP를 기능화해 세포 특이적 전달을 시도한 사례로 소개됩니다. 

실제 설계에서 자주 부딪히는 난제들

표적 항원의 선택이 모든 것을 좌우한다

항체는 “무엇을 붙잡느냐”가 핵심입니다. 이상적인 표적 항원은

  • 표적 세포에는 높게 발현되고
  • 비표적 조직에는 낮게 발현되며
  • 결합 후 내재화가 잘 일어나는 수용체

일수록 유리합니다. 종양 표적화 CRISPR-LNP 연구들이 EGFR, HER2 같은 표면 표적을 선택하는 이유도 이 맥락에서 이해할 수 있습니다. 

엔도좀 탈출은 여전히 가장 어려운 구간

“표적 세포에 잘 붙고 잘 들어가도” 엔도좀에 갇히면 편집은 일어나지 않습니다. 그래서 RNP 전달 리뷰들은 엔도좀 탈출을 핵심 병목으로 강조하며, 다양한 자극 반응성 설계나 막 융합 전략이 논의된다고 정리합니다. 

제조 관점의 문제: 항체 결합이 들어가면 복잡도가 급상승한다

항체를 나노입자 표면에 붙이면 제품은 사실상 “바이오의약 + 나노소재”의 하이브리드가 됩니다. 그러면 다음이 어려워집니다.

  • 항체 결합 밀도(몇 개가 붙었는지)와 방향성(항원 결합 부위가 밖을 향하는지)
  • 배치 간 균일성
  • 저장 안정성, 응집, 혈청 단백질 흡착에 따른 성질 변화

이런 이슈는 비바이러스성 CRISPR 전달 전반의 과제로 리뷰에서 반복 정리됩니다. 

면역 반응과 반복 투여

항체가 붙었다고 해서 면역 이슈가 사라지는 것은 아닙니다. 오히려 나노입자 표면 구성 변화는 보체 활성, 항체 자체의 면역원성, 단백질 코로나 등과 얽혀 체내 반응을 바꿀 수 있습니다. 따라서 치료 번역을 목표로 한다면 면역 독성, 장기 축적, 반복 투여 관점의 평가가 필수입니다. 

어떤 지표로 성능을 평가할까

항체 결합 크리스퍼 나노복합체는 “편집만 잘 되면 끝”이 아니라, 최소한 아래 축을 함께 봐야 합니다.

  • 표적 결합 선택성: 표적 세포 vs 비표적 세포에서 결합/유입 차이가 나는가
  • 세포 내 전달 지표: 내재화는 되는가, 엔도좀 탈출 후 세포질로 풀리는가
  • 편집 결과 지표: 원하는 자리에서 얼마나 편집되는가, 부산물/오프타깃 위험은 어떤가
  • 체내 분포와 안전성: 표적 조직 축적, 간·비장 등 비표적 축적, 염증·독성 신호

LNP 기반 CRISPR 전달 리뷰는 이런 다층 평가가 임상 전환에서 중요하다고 정리합니다.

응용 분야: 어디에 쓰일 수 있나

암 치료와 종양 미세환경 표적화

가장 활발한 응용 축 중 하나가 암입니다. 실제로 종양 표적화 CRISPR-LNP 연구(Science Advances 2020), HER2 표적 항체-CRISPR/Cas 플랫폼(2024), EGFR 표적 CRISPR-LNP 연구(2025)처럼 “종양 표면 표적을 이용해 편집기를 전달”하는 흐름이 이어지고 있습니다. 

장기 특이 전달과 적응증 확장

최근에는 간 중심 전달을 넘어 폐·간 동시 또는 조직 선택적 LNP 편집 같은 연구도 나오고 있어, 표적화 모듈이 결합될 때 확장성이 더 커질 수 있습니다.

연구 도구로서의 가치

치료 이전 단계에서도 항체 결합 나노복합체는 “특정 세포만 편집해 기능을 확인하는” 강력한 연구 도구가 될 수 있습니다. 다만 이 글은 정보 목적이며, 실제 실험·임상 적용은 전문 규정과 안전 체계 안에서만 진행되어야 합니다.

앞으로의 발전 방향

항체 결합 크리스퍼 나노복합체는 아직 “정답 포맷”이 정해진 기술이라기보다, 빠르게 최적화되는 공학 영역에 가깝습니다. 향후 트렌드는 대체로 다음으로 모일 가능성이 큽니다.

  • 더 작은 표적화 모듈: 나노바디, 항체 조각 등으로 물성 부담을 줄이면서 표적성 유지 
  • 다중 표적화: 종양 이질성을 고려해 2개 이상의 표적을 동시에 겨냥하는 설계
  • 엔도좀 탈출의 정교화: 독성을 키우지 않으면서 방출 효율을 높이는 소재/구조 혁신 
  • 제조 관점의 표준화: 항체 결합 밀도·방향성·균일성을 관리 가능한 형태로 만드는 공정 개발 

FAQ

항체 결합 크리스퍼 나노복합체는 바이러스 벡터를 대체하나요

대체라기보다 목표와 제약에 따라 선택지가 늘어난 것에 가깝습니다. 바이러스는 전달 효율이 강점인 반면, 비바이러스성 나노복합체는 화물 다양성·반복 투여 가능성·제조 유연성 등에서 장점이 논의됩니다.

 

항체를 붙이면 오프타깃 편집이 사라지나요

표적 세포로 더 잘 유도되면 “비표적 조직에서의 노출”이 줄어들 수는 있지만, 오프타깃은 가이드 RNA 설계, 편집기 특성, 세포 내 작동 시간 등 다양한 요인에 의해 결정됩니다. 따라서 표적화는 안전성의 한 축일 뿐, 오프타깃 평가 자체를 대체하지는 못합니다. 

 

나노바디는 왜 자주 언급되나요

나노바디는 상대적으로 작고 기능화가 유연해, 나노입자 표면 표적화에 매력적인 옵션으로 연구되고 있습니다. 실제로 나노바디 기능화 LNP로 세포 특이적 전달을 시도한 연구가 보고되어 있습니다. 

 

 

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